近年來,增材制造工藝迅猛發展,其工藝精准、成本低、自動化程度高、生産可定制化等特點逐步顯現。有別于減材制造技術的大規模制式生産特點,定制化生産完美匹配了醫療界精准醫療的需求。國內外業界對使用個性化醫療器械取代舊有規格化産品的呼聲越來越高,已逐步成爲醫學界的共識。


面對這種情況,國內外監管部門和學界均進行了探索和思考。美國FDA發布了個性化增材制造醫療器械指南,歐洲也進行了相關的思索和探討。日前,國家藥品監管局與國家衛健委則聯合發布了《定制式醫療器械監督管理規定(試行)》。


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剛剛!《定制式醫療器械監督管理規定(試行)》正式發布


內容摘要

本文根據已有的個性化義齒、定制矯形器、國內首個增材制造個性化膝關節矯形器的審評審批關鍵點,借鑒美國FDA及歐盟針對增材制造醫療器械提出的患者匹配性設計的監管思路,分析提出從設計和生産制造過程控制來保證個性化醫療器械安全有效的監管思路,明確了材料的控制要求、設計制作的工藝驗證和確認、滅菌工藝要求等監管要點,供監管機構和企業參考。


目前,美國、歐盟已經對部分使用3D打印工藝的醫療器械頒發了510K上市許可。如牛津生物材料、OSteoFab均獲得了FDA産品上市許可或CE證書。在FDA看來,3D打印技術作爲一種制造工藝,只要其工藝參數和制造過程得到驗證和確認,即被允許用于大規模制造的規格化醫療器械。FDA要求企業進行臨床試驗和動物實驗,以證明材料和打印過程的穩定性、可重複性。同時要求提供設計驗證資料。


由于臨床病例數不足,個性化醫療器械無法按照常規化的臨床試驗要求提供滿足統計學要求的臨床病例數。企業和FDA通過強化設計過程輸出,以證明産品在物理方面的安全有效性。企業提供數據模型的有限元分析報告,有限元分析是目前在工程領域被廣泛使用的一種數據模擬分析方法,以驗證産品的物理特性(如應力分布、抗拉強度等),已在航空航天、汽車制造領域得到廣泛應用。


企業通過對人體進行CT和/或核磁共振掃描,得到人體的數據結構模型。在這些數據模型基礎上進行産品的結構設計。得到産品結構後,進行有限元劃分以及靜應力學、動態應力學模擬分析。隨後將得到的有限元分析結果報告連同相應的設計開發文檔(如産品設計圖紙、結構特征描述、産品預期用途描述、用戶手冊、臨床試驗數據、動物實驗報告、産品生物相容性報告等)一並提交FDA,以證明設計參數得到了驗證及確認。目前上市産品臨床使用反響良好。


我国已对《定制式增材制造医疗器械注册技术审查指导原则》公开征求意见,并发布了定制式医疗器械的监管规定,同时针对个性化义齿发布了《医疗器械生产质量管理规范 附录 定制式义齿》。在整个审评过程中,针对目前比较成熟的个性化义齿产品,通过其产品结构性能指标来进行审评,通过对产品原材料、工艺验证等加强监管,取得了良好的成效。按照现有的法律法规来看,最近公布的产品分类公告已经明确了增材制造个性化模型、手术导板等均为二类医疗器械产品。


域外審評思路及方法


2014年,FDA成立了增材制造工作小組,並進行了相關討論。隨後把討論內容公布在了FDA官網上,從中可以看到FDA對于3D打印個性化醫療器械産品的思考方向。2017年12月,FDA發布了《增材制造醫療器械指導原則》。歐盟監管人員也對3D打印個性化醫療器械監管進行了相關的思考,發表了文章。


材料控制方面 FDA和歐盟均要求明確原材料在加工過程中的性狀穩定性。企業應明確在生産制造過程中材料是否發生了改性變化,以及不同的聚合物體系在制造過程的穩定性和變化情況。明確添加劑的成分及在打印過程中材料成分的變化、各種加工助劑(交聯劑、光引發劑等)的使用對産品最終物理、生物性能的影響;明確材料可重複利用的次數對材料生物相容性、氧含量變化的影響。


FDA在官方指南中明確要求企業提供原材料的材料分析證書,對于不同種類的原材料提出了控制指標。


設計過程方面 FDA要求设计软件应具有防错功能,防止设计者超出设计规范。临床医生与工程师应经过沟通进行特征选择,同时需考虑医生的使用方便性和工具使用便利性。欧盟则明确3D打印过程中使用不同软件应进行设计验证确认,以避免数据误差的逐级放大。FDA在其官方指南中明确了患者匹配性器械(PMD:Patient-matched devices)设计的概念。PMD设计应明确所有设计参数的范围值(即最大和最小值),并强调成像影响的重要性,考虑软组织的变化情况和疾病进展对PMD设计有效性的影响。同时,在设计模型的交互中明确对个人身份信息的保管是至关重要的。FDA在其官方指南中明确了影像扫描、数字模型设计、切片、路径规划的整个软件工作流程。


目前,國內外使用的三維重建、産品設計軟件均不相同,使用的三維重建算法也不同。這使後期數據模型經過三維重建、設計後産生的尺寸誤差存在超差的風險。


貨架壽命 FDA和欧盟均考虑到应确定3D打印原材料和成品的貨架壽命。由于3D打印个性化医疗器械具有“面向特定患者”的个性化特点,这类产品的貨架壽命应有别于大规模生产产品的货架期要求。FDA在其官方指南中明确,PMD有效期应由患者成像日期或设计确认日期开始设定。


各向異性的考慮 FDA明確了由于3D打印層疊特性所造成各項異性的問題,及其對産品的影響,並明確在設計中應避免各向異性所造成的産品性能下降。産品在Z軸方向的性能和XY軸的性能不一致,故需考慮在設計過程中應利用這一特點保證産品性能。


工藝參數驗證和確認 FDA和歐盟均明確,應確定3D打印過程工藝參數驗證確認和批間差範圍。由于3D打印過程是在計算機輔助控制下進行的生産制造過程,涉及激光制造、紫外固化、熱塑熔融等諸多不同工藝過程,按照不同的工藝過程明確相應的工藝參數區間是一個重要確認內容。只有保證了工藝參數窗口的穩定,才能確保批間差在可控區間範圍內波動。


FDA在其官方指南中明確,對于軟件變更、材料變更、工藝流程變更均需進行工藝的重新驗證和確認。


後處理 FDA和欧盟均明确应对热处理、抛光等後處理过程加以验证和确认。3D打印过程具有层叠特性,打印完毕后产品表面存在水波纹。考虑到产品的美观要求,需进行产品表面抛光,而抛光过程会使表面硬化。3D打印产品如进行热处理,可进一步提高构件的结构强度,改善材料性能,故对于一些结构承重件会进行热处理。


滅菌和清洗工藝考慮 由于産品的不規則性應確定相應的滅菌工藝參數。3D打印個性化産品爲定制件,每次滅菌可能對應的産品結構形狀均不一致。FDA在其官方指南中明確,應考慮最壞情況下的滅菌和清洗驗證情況。


檢測 FDA和欧盟均认为,个性化产品具有“仅此一件”的先天特性,需考虑使用无损檢測技术进行产品出厂檢測,这些技术包括超声、计算机断层扫描、染料渗透、共聚焦显微镜、高光谱成像等多种檢測方式。


FDA在其官方指南中明確,應采用測試樣塊進行最壞情況的驗證,包括樣塊設置在邊界區域,將樣塊設置爲最複雜結構進行破壞性實驗。


對我國的審評建議


在材料方面 應著重材料的成分變化,明確原材料和産品的生物相容性。根據不同打印工藝,明確不同打印添加劑的生物學評價資料。只有保證了原材料、加工助劑、成品的生物相容性,才能明確整個3D打印過程的過程可控性和産品安全性。


對于個性化義齒材料而言,每種材料都有對應的産品注冊證,經過了生物學評價和物理化學性能的檢驗,所以在個性化義齒材料方面已經具有相當成熟的監管控制要求,可以參考上述監管模式對個性化醫療器械産品的原材料加以控制。


在設計方面 應明確在進行3D打印設計前,企業與臨床醫生的溝通應基于一個多種規格尺寸的臨床樣本模擬分析數據庫。企業可在不同區間範圍內取值進行數據模擬分析,明確受力情況及相應的應力分布,保證産品安全性。


可根據臨床樣本數據庫提供的特征值生成設計規範,對所使用的不同軟件進行確認。根據成品模型進行物理尺寸分析,以保證設計誤差在可接受範圍內。同時對建立的工具通道與醫生溝通,保證醫生操作便利性。


在增材制造個性化膝關節矯形器的審評審批中,考慮到個性化醫療器械醫工交互的特點,要求對整個設計流程采用的軟件(掃描軟件、建模軟件、切片軟件等)均加以驗證,從而達到進行設計控制的目的。


個性化義齒生産質量管理規範中已經明確,應對排牙軟件、掃描軟件等設計過程中使用的軟件進行設計驗證,從而達到滿足精度的要求。


关于貨架壽命 应对原材料的特性同时进行实时化和加速老化实验,在老化实验过程中明确原材料和成品的物理、化学、生物性能。3D打印个性化产品针对特定的患者,可将貨架壽命大幅缩短为设计确认日至预定手术日期。如病人情况发生急速变化,则应重新进行产品设计确认。


在增材制造個性化膝關節矯形器的設計過程中,使用疲勞實驗的方法得到産品的極限使用頻次,進而確定産品的貨架期。


各向異性的考慮 由于3D打印沿Z軸運動層疊,Z軸方向的物理性能與x軸、y軸不一致。在設計驗證階段考慮到Z軸方向的細微變化,分析應力集中情況,防止出現破裂等情況。


驗證和確認工藝參數 不同的工藝過程、設備、環境均對工藝過程有不同程度的影響。由于工藝過程的正常波動,需對各種關鍵工藝參數成組進行正交實驗。不同的設備和運行地點均需進行工藝參數的驗證及確認,保證工藝參數的範圍及批間差在允許的區間範圍內波動。強調企業應對産品的工藝窗口進行確認,並累積數據。


增材制造個性化膝關節矯形器主要采用激光熔覆尼龍打印技術,不同的增材制造工藝、不同的材料均會導致整個參數的變化,需進行工藝參數的控制和驗證。


关于後處理 對于使用的熱等靜壓等熱處理技術,應明確熱等靜壓模具的設計結構、施加的壓力、溫度、升溫速率、保溫時間、降溫速率對後期金相結構、硬度、表面粗糙度等的影響。


个性化义齿後處理有打磨、抛光工艺。个性化增材制造膝关节矫形器後處理有去支撑、打磨。在整个後處理过程中会有较大的扬尘产生,需要有专用的打磨抛光车间。


滅菌工藝 在灭菌过程中应明确使用挑战品来明确最复杂的产品结构,使用与挑战品相同的工艺制作复杂的多微孔结构,在打印过程中放入菌片。灭菌完成后对菌片进行无菌檢測,如檢測结果合格,则可进一步证明滅菌工藝参数的有效性。


如有條件,針對複雜多孔結構植入物,可考慮在無菌工作環境中進行打印,從生産過程本身來保證産品的低生物負載水平。


檢測 明确通过过程控制来保证产品质量,对随炉样品进行理化、生物性能的檢測。可使用显微CT、单光子CT扫描等檢測技术获得产品内部结构,进行定量判断。


不建議使用測試樣塊進行最壞情況分析,主要原因有三:第一,會增加患者手術費用;第二,樣塊所能模擬的最壞情況和整個産品的力學結構情況存在差異,無法整體模擬判斷;第三,樣塊的力學性能測試並不能代表産品本身的最壞情況。


建議使用計算機模擬分析産品的力學情況,也可使用樣塊進行化學成分的分析和基礎的層間結合力分析。


上市後監管 個性化醫療器械存在個性化特性,無法通過對産品複檢來考量産品的質量,需要加強事中事後監管,要求企業、臨床醫生對上市後産品進行跟蹤,評價其安全有效性。


對于個性化義齒,上海采用了可追溯系統進行上市後的監管,可通過系統追溯到對應的每個義齒的生産制造商、所采用的主體原材料等。


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來源:中國醫藥報
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